대한소화기학회 교육자료

- 네트워크 메타분석의 이해 -

2024년 4월 24일에 "네트워크 메타분석"을 주제로 진행된 제 3차 웨비나를 바탕으로 하여 네트워크 메타분석의 기본 개념을 소개해 드리고자 합니다.

1. 네트워크 메타분석의 기본 개념

- 세 가지 이상의 중재(intervention)를 직접 비교하여 연결하는 연구 세트로 구성된 네트워크를 형성하고, 네트워크 내의 직접 및 간접 추정치를 단일 분석으로 도출해내는 방법이다.
- 직접 및 간접비교를 혼합하여 비교하게 되며, 직접 수행되지 않은 간접비교는 기존 단일 분석 연구를 통해 도출할 수 있는 직접 중재효과 추정치의 수학적 조합을 통해 추정한다. 아래 [그림 1]에서 A와 C의 효과를 추정할 때, A와 B, B와 C 간의 단일 분석 연구를 통해 A와 C 간의 간접 중재효과를 추정할 수 있다. 또한, A와 C를 직접 비교한 연구(A vs C)가 존재하는 경우, 해당 연구에서 도출된 직접 중재효과와 간접 중재효과를 함께 고려하여 해석할 수 있다.

- 모든 가능한 중재의 비교를 용이하게 하며, 순위를 정할 수 있어 여러 중재의 비교효과에 대한 이해를 향상시키는데 도움이 된다. 그러나 출판 비뚤림으로 인해 네트워크 메타분석에 포함된 연구들이 실제 연구 결과를 대표하지 못할 수 있다. 또한, 연구를 선택하는 과정에서 연구자의 주관적 판단이 개입되거나, 특정 중재가 다른 중재보다 더 많이 비교되는 경우 선택 비뚤림이 발생할 수 있다.

- 네트워크 메타분석의 핵심 개념은 간접비교로, 이는 두 중재를 직접 비교한 연구가 없을 때 그 상대적 효과를 추정하는데 필요하다. 가령, 식이 조언을 제공하는 영양사(중재 A)와 의사(중재 B)를 직접 비교한 무작위 대조 시험과 영양사(중재 A)와 간호사(중재 C)를 비교한 시험이 있다고 가정하면, 중재 쌍 (A vs. B, A vs. C)에 대해 각각 직접 추정치를 도출할 수 있다. 그러나 의사(중재 B)와 간호사(중재 C) 간의 비교는 직접 증거가 없으므로 간접비교를 통해 상대적 효과를 추정해야 한다.

- 이러한 간접비교는 무작위 연구를 주 대상으로 하나, 무작위화된 환경에서 도출된 결과가 아니다. 따라서 네트워크 메타분석의 타당성을 고려할 때 아래와 같은 기본 전제가 필요하다.

1) 이행성(Transitivity)

- 앞서 예시로 든 식이 조언 제공자에 대한 분석을 생각해보면, 의사(중재 B)와 간호사(중재 C) 간의 간접비교는 공통 중재 A를 통해 중재 B와 중재 C (B vs. C) 간의 상대적 효과를 추정할 수 있다는 가정을 필요로 한다. 간접비교의 유효성을 보장하기 위해서는 무작위 대조 연구들에 포함된 환자군의 인구통계적 특성, 중재 조건, 측정 결과값이나 평가 방법 등이 일관성을 가져야 하는데, 이를 이행성이라고 합니다.

- 이행성은 각 중재의 효과에 영향을 줄 수 있는 효과수정 요인(effect modifier; 환자 그룹 또는 조건에 따라 어떤 중재나 치료의 효과가 다르게 나타나게 만들 수 있는 요인, 예를 들면, 나이)에 차이가 없어 포함된 모든 중재가 공동으로 무작위화 될 수 있어야 하며, 이는 하나의 다중 팔 무작위 연구(multi-arm randomized controlled trial)에서 동시에 비교될 수 있을 정도로 환자 특성이나 조건이 유사해야 함을 의미한다. 즉, [A vs B] 연구와 [A vs C] 연구에서 중재 A가 각 연구에서의 상대적 효과에 영향을 미칠 수 있는 특성이 유사해야 한다는 것을 뜻한다. 이러한 가정이 성립되지 않을 경우, 간접비교 결과는 편향될 수 있다. 예를 들어, 식이 조언 네트워크에서 [A vs B] 연구에서 참여자가 영양사를 매주 방문하고 [A vs C] 연구에서는 매달 방문한다면, 이행성이 성립되지 않는 것이다.

- 체계적 고찰의 연구 간에는 불가피하게 임상적 및 방법론적 차이가 존재하는데, 간접비교를 수행하기 위해서는 이러한 차이가 이행성 가정에 위배될 만큼 큰 지 평가해야 한다.

2) 일관성(consistency)

- 직접 비교와 간접 비교를 통한 효과 크기가 통계학적으로 일치하는지 확인하는 것으로, 특정 비교에 대한 직접 중재 효과와 간접 중재 효과가 서로 일치함을 의미한다. 비일관성 여부를 검정하기 위하여 전체적으로 평가하는 전체점검(global test)과, 각 치료법을 따로 떼어내 직접비교와 간접비교의 결과값을 통계적으로 검정하는 국소점검(local test)이 있다. 전체점검은 전체 네트워크에서 비일관성을 야기하는 효과수정 요인의 존재 여부를 파악하는 것이고, 국소점검은 네트워크의 특정 부분을 개별적으로 평가하여 비일관성 지점을 파악하는 것이다.
- 전체점검과 국소점검을 모두 사용하여 일관성에 대하여 판단해야 하며 비일관성이 탐지되면 데이터 수집 오류, 광범위한 적격성 기준(eligibility criteria), 효과수정 요인의 불균형한 분포 등의 비일관성을 초래할 수 있는 원인을 고려해보아야 한다.

3) 동질성(homogeneity)
- 분석 대상이 되는 연구들 간에 상호비교가 가능하려면 연구방법론적으로 유사성이 전제되어야 한다. 비교하려는 무작위배정 임상시험 연구방법 사이에 이질성이 없어야 한다. 가령, 중재 A와 중재 B를 비교하는 무작위배정 비교 임상시험들이 메타분석으로 통합될 수 있을 만큼 동질적이고, 또한 중재 A와 중재 C를 비교하는 무작위배정 비교 임상시험들도 메타분석으로 통합될 수 있을 만큼 동질적이어야 한다.

- 직접 비교되지 않은 중재를 정량적으로 비교하고 직접 및 간접 근거를 종합적으로 분석하여 근거 기반을 강화(정밀성 증가)하고 중재 선택에 대한 보다 강력한 결론을 도출할 수 있다.
- 모든 잠재적 치료 옵션의 동시 분석을 구성하고 단일 분석 내에서 사용 가능한 근거를 최대한 활용할 수 있으며, 임상 환경에 대한 보다 간결한 평가가 제공되어 의사 결정에 유용하다.
- 또한, 개별 무작위 대조 시험에서 평가되지 않은 중재 쌍 간의 비교 정보를 제공하여 동일한 분석에서 모든 중재를 동시에 비교함으로써 특정 결과에 대한 상대적 순위를 추정할 수 있다.

- 무작위 비교 임상시험에서만 가능하여 네트워크 메타분석을 통해 답할 수 있는 임상질문의 종류에 제한이 있다.
- 네트워크 연결성, 연구설계 및 모집단에 대한 유사성, 네트워크의 직접 및 간접비교 간의 일관성에 의존하며 이러한 조건이 충족하지 않는 경우 사용이 제한된다.
- 많은 네트워크 메타분석에서 근거의 확신도에 대한 평가결과를 제시하지 않고 있다.
- 네트워크 메타분석의 방법론적 접근 및 이해에 어려움이 있다.

1) 근거 네트워크(Network of evidence) 작성
네트워크 메타분석에서 문헌검색은 비교하고자 하는 치료군이 하나라도 포함된 모든 문헌을 검색해야 하는데, 예를 들어 중재 B와 C를 직접 비교한 연구를 검색한 결과, 직접비교 연구가 부족할 경우 네트워크 메타분석을 고려하게 된다. 이 경우 중재 B와 다른 중재에 대한 연구와 중재 C와 다른 중재에 대한 연구를 모두 검색해야 한다. 검색 결과 공통 중재 A가 있는 경우 이를 이용한 간접비교를 고려해 볼 수 있다. 하지만 적절한 공통 중재가 없을 경우, 관심있는 중재들과 비교 가능한 중재들을 규명하기 위하여 면밀한 문헌 검색이 필요하다. 이러한 검색을 바탕으로 비교할 중재들에 대한 근거 네트워크 구조를 작성한다.

2) 가정에 대한 탐색적 검토
중재의 효과에 영향을 줄 수 있는 연구들의 기저특성, 연구방법론 등에 대한 검토를 통해 메타분석을 수행하기 위해 만족해야 하는 동질성 가정에 대해 먼저 검토하고, 동질성을 만족할 경우 공통대조군 간접비교를 수행하기 위한 이행성 가정을 추가로 검토해야 한다. 만일 공통 중재에서의 결과 발생률이 유사하게 나온다면 각 임상시험에서의 모집단이 유사하다고 판단할 수 있다. 공통 중재에서의 결과 발생률이 다르게 나온다면 이는 연구들의 기저특성의 차이 때문일 수 있다. 이 경우 임상시험 방법론이 유사하다면 오즈비(odds ratio), 상대위험도 등의 상대 중재효과를 나타내는 결과 지표를 사용하여 기저특성의 차이의 영향을 줄여서 간접비교를 수행하는 것이 좋다.

3) 중재 효과의 추정
공통 중재의 간접비교와 혼합비교는 전통적 통계방법인 빈도론적(frequentist) 접근법 또는 베이지안(Bayesian) 접근법으로 수행할 수 있다. 이질성의 원인이 되는 공변량(주 결과에 영향을 미칠 수 있는 변수)이 있는 경우, 이러한 공변량을 보정할 수 있다.

4) 모형적합도 확인
중재효과 추정 결과를 바탕으로 동질성, 일관성, 이행성 가정을 만족하는지 평가하고, 적용한 모형에 적절한 통계량을 이용하여 모형적합도를 확인한다.

5) 민감도 분석
분석의 정확도, 신뢰도를 파악하기 위한 것으로, 분석 결과가 특정 조건이나 가정의 변화에 얼마나 민감하게 반응하는지 알아보기 위해 시행한다. 중재효과에 영향을 줄 수 있는 잠재적인 공변량을 추가로 고려하여 민감도 분석을 수행할 수 있으며, 특히 베이지안 접근법을 적용했을 경우 사전분포(prior distribution)를 다르게 적용하여 민감도 분석을 실시하여 결과가 일관되게 유지되는지 검토해야 한다.

1) 네트워크 다이어그램(Network diagram, geometry of the evidence)

- 근거의 지형도 혹은 네트워크 지형도라고도 쓰인다.
- 중재 네트워크 구조를 그래픽으로 나타내는 것으로, 개별 연구의 특성과 관계를 제시한다. 일반적으로 네트워크 중재를 나타내는 노드와 중재 쌍 간의 직접 비교를 나타내는 선으로 구성된다. 노드의 크기는 대상자의 수, 선의 너비는 연구 수를 의미한다.

2) 네트워크 숲 그림(Network Forest plot)

[그림3] 네트워크 숲 그림 예시5

- 네트워크 메타분석에서 각 중재 간 비교 결과를 시각적으로 나타내는 도구로, 전통적인 숲 그림과 비슷하지만 여러 중재를 동시에 비교할 수 있도록 확장된 형태이다.
- 각 선은 중재 간 비교 효과 크기와 신뢰구간을 나타내며, 여러 비교를 하나의 그래프로 보여줄 수 있다.

3) 간격그림(Gap plot)

[그림4] 간격그림 예시3

- 개별 연구의 비교 결과를 제외하고 각 비교군에서의 결과만 제시하는 방법으로, 다양한 중재 간의 효과 크기 차이를 간격으로 표현, 어떤 비교가 이루어졌고 어떤 비교가 부족한지 쉽게 파악할 수 있게 한다.

4) 산출표(효과비교표, league table)

[그림5] 산출표 예시4

- 네트워크 메타분석에서 중재 간 상대적인 순위를 시각적으로 나타내는 표로, 여러 중재가 얼마나 효과적인지, 상대적으로 어떻게 비교되는지 보여준다.
- 각 중재는 특정 결과에 따라 순위가 매겨지며, 테이블의 구조는 상위에 있는 중재가 더 나은 결과를 나타낸다.

5) 순위 제시
a. Surface Under the Cumulative RAnking curve (SUCRA, 누적순위확률 곡선하면적)
- 각 처리방법 또는 치료법이 주어진 특성을 가진 다른 처리들과 비교했을 때 상위 순위를 차지할 가능성을 확률로 제시하는 것으로, 각 중재의 누적 순위 곡선 아래 면적을 계산하여 중재의 전반적인 순위를 백분율로 나타낸다. 100%에 가까울수록 해당 중재가 다른 중재보다 우월하다는 것을 의미한다.

[그림6] SUCRA 예시4

b. 평균순위(mean rank)