대사이상 지방간염(MASH, metabolic dysfunction–associated steatohepatitis)은 단순 지방증을 넘어 간세포 손상과 염증, 그리고 섬유화를 동반하여 간이식과 사망의 주요 원인으로 부상하였다. 그러나 현재까지 MASH의 승인된 약물 치료제는 Thyroid beta agonist, 즉 Resmetirom 과 2025년 8월 15일 FDA 승인을 받은 Semaglutide가 있다. GLP-1 수용체 작용제인 Semaglutide는 간지방 감소와 염증 개선에는 효과적이었으나 섬유화 개선에 대한 효과는 다소 부족하였다. 최근 새로 개발된 Tirzepatide는 GIP(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide)와 GLP-1 수용체를 동시에 활성화하는 이중 인크레틴 작용제로, 강력한 체중감량과 인슐린 저항성 개선 효과가 이미 비만과 제2형 당뇨병에서 입증된 약물이다. 본 연구는 이러한 Tirzepatide의 대사개선 효과가 간조직의 염증 및 섬유화 개선으로 이어질 수 있는지를 평가한 연구가 되겠다.

SYNERGY-NASH는 다기관, 이중맹검, 위약 대조, 무작위배정 임상시험(2상)으로, 조직학적으로 확진된 MASH 환자 중 F2~F3 단계의 섬유화를 가진 190명을 대상으로 시행되었다. 대상자의 평균 연령은 54세였고, 평균 BMI는 36 kg/m²로, 약 58%는 제2형 당뇨병을 동반하였다. 참가자는 52주간 주 1회 피하주사로 tirzepatide 5 mg, 10 mg, 15 mg 혹은 위약(placebo)을 투여받으며 주요 평가변수는 다음 두 가지였다.

1) 조직학적으로 MASH 해소(steatohepatitis resolution) 와 함께 섬유화의 악화가 관찰되지 않은 비율
2) ≥1단계 섬유화 호전(fibrosis improvement)과 함께 MASH의 악화가 관찰되지 않은 비율
MASH 해소율(primary endpoint)은 위약군 10%에 비해 tirzepatide 5 mg군 44%, 10 mg군 56%, 15 mg군 62%로, 모든 용량군에서 유의하게 높았으며 이 효과는 용량 비례한 것으로 확인되었다(p<0.001). 대부분 절반 이상의 환자에서 조직학적 염증 소실이 관찰되었다.
섬유화 개선(secondary endpoint) 역시 위약군 30%에 비해 tirzepatide군에서 51~55%로 유의한 향상을 보였다. 특히 F3 환자군에서 위약 반응률이 낮았던 점을 고려하면, tirzepatide의 조직학적 효과는 고위험군에서 더욱 뚜렷했다.
ALT는 평균 52~57%, AST는 42~48% 감소하였고, GGT 역시 40% 이상 감소하였다. MRI-PDFF 결과 간내 지방 함량은 최대 57% 감소하였으며, Extracellular hepatic water content(염증 및 섬유화를 반영하는 지표)도 유의하게 개선되었다. 체중은 평균 10.7~15.6% 감소하여, 기존 GLP-1 제제보다 더 큰 체중 감량 효과를 보였다.
전체 이상반응 발생률은 tirzepatide군 92%, 위약군 83%로 차이는 있었으나 대부분 경도 혹은 중등도의 위장관 증상이었다. 심각한 이상반응은 6%로 두 군 간 유의한 차이가 없었으며, 약물 유발 간손상이나 췌장염은 보고되지 않았다. 치료 중단률도 위약군과 동일하여 전반적인 안전성을 확인할 수 있었다.
SYNERGY-NASH 연구는 MASH 해소율 44~62%, 섬유화 호전 51~55%라는 기존 약물 대비 우수한 조직학적 개선을 보고하였다. 이는 단순 체중감량 효과를 넘어, GIP 수용체 활성화를 통한 간내 지방대사 및 염증 억제 기전이 작용했을 가능성을 시사하고 있다. 연구기간이 52주로 짧아 섬유화의 완전한 역전을 확인하기에는 한계가 있었으며 F4(간경변증) 환자는 제외되어, 비대상성 간경변증 단계 환자에의 적용 가능성은 아직 확인되지 않았다. 참여자의 대부분이 백인 및 히스패닉계였다는 점도 제한점이다.

1. Tirzepatide는 대사·염증·섬유화의 세 축을 동시에 효과를 보일 수 있는 약물 후보로 평가된다.
2. 중대한 이상반응이 드문 상태로, MASH 환자에서 장기 투여의 가능성도 존재하였다.
3. 비만과 당뇨를 동반한 환자에서 체중감량을 통한 대사증후군의 호전과 지방간염에 의한 간조직 개선을 동시에 기대할 수 있는 약물이다.